Η ελληνική αποικία της Αμισού βρίσκεται στις νότιες ακτές του Ευξείνου Πόντου, κτισμένη στην κορυφή ενός λόφου. Η συνεχής κατοίκηση του χώρου από την αρχαιότητα έως σήμερα δυσχεραίνει την αρχαιολογική έρευνα. Χωριζόταν στην Άνω πόλη, δηλαδή την Ακρόπολη, και στην Κάτω πόλη, η οποία αναπτυσσόταν κατά μήκος της ακτής. Είχε φυσική οχύρωση, ωστόσο οχυρώθηκε επιπλέον. Τίποτε από την ίδια την πόλη δεν σώζεται εντός των τειχών της, εκτός από λείψανα του λιμανιού.
Η περιοχή κατοικούταν αρχικά από Ενετούς και Λευκοσσυρίους. Φαίνεται πως η Αμισός ιδρύθηκε στις αρχές του 6ου αιώνα π.Χ. από Μιλήσιους, που προέρχονταν από τις αποικίες της Σινώπης. Αρχικά, στην πόλη εγκαταστάθηκαν Καππαδόκες, οι οποίοι αργότερα επέτρεψαν σε Φωκαείς αποίκους να κατοικήσουν εκεί. Το 437 π.Χ. Αθηναίοι κληρούχοι έφτασαν από τη Σινώπη και εγκαταστάθηκαν στην πόλη, μετονομάζοντάς την σε Πειραιά. Τον 4ο αι. π.Χ. αποτελούσε τμήμα της Περσικής Αυτοκρατορίας και πιθανότατα πλήρωνε φόρο στον Πέρση Βασιλιά. Ο Μέγας Αλέξανδρος κατά τη διάρκεια της παραμονής του στην Άγκυρα δέχθηκε πρέσβεις από την Αμισό οι οποίοι αναγνώρισαν την κυριαρχία του. Στο πλαίσιο του βασιλείου του, η Αμισός διατήρησε την αυτονομία της, που της παραχωρήθηκε από τον ίδιο.
Η περιοχή του Πόντου αποτέλεσε μήλο της έριδος μεταξύ των Διαδόχων του Αλεξάνδρου. Στα τέλη του 4ου αιώνα κυρίαρχος του κεντρικού Πόντου γίνεται ο Μιθριδάτης Ι ο Κτίστης, ο οποίος προσαρτά τις ελληνικές πόλεις των παραλίων στο Βασίλειό του. Η Αμισός μετά από πολλές προσπάθειες πολιορκείται από τον Μιθριδάτη ΙΙ το 220 π.Χ. και αποτελεί στο εξής μία από τις σημαντικότερες πόλεις του Ελληνιστικού Βασιλείου του Πόντου ως την κατάκτησή της από τον Ρωμαίο στρατηγό Λούκουλλο το 72 π.Χ. Παρά τη σθεναρή αντίσταση των πολιτών της, η πόλη παραδόθηκε. Ο Λούκουλλος αντικρίζοντας τα συντρίμμια έκλαψε και διέταξε την ανοικοδόμησή της, ανακηρύσσοντάς την ελεύθερη και ανεξάρτητη. Η ρωμαϊκή κατάκτηση ωστόσο παγιώθηκε στην περιοχή από τον ύπατο Πομπήιο το 64 π.Χ.
